大明正德元年九月，兵部郎中、征南大将軍召集諸将，研究收複流求（台灣）事宜。正在此時，一個名叫劉斌的人，從流求來上海求見李壹。
撲嗵！劉斌進帳雙膝跪地，哭訴道：“小民劉斌見過大将軍，小民原是荷蘭人在流求的通事（翻譯官）。小民懇請将軍盡快發兵流求，救黎民出水火。”
“噢？”李壹笑着走過案幾，雙手扶起劉斌，道：“先生既是那荷蘭人的通事，想畢對流求的水道、要塞及兵力部署有所了解吧？”
劉斌聞言從懷掏一張折疊的圖紙，雙手奉給李壹，道：“大人！這是荷蘭人在流求的布防圖。”頓了頓，又道：“大人若攻打流求，小民願做向導。”
李壹上前緊緊握住劉斌雙手，笑道：“此天以劉兄助我也！”
正德元年十月，錢通在甘肅被鞑靼騎兵打敗，除蘭州城外，甘肅北部基本被鞑靼人占領。李壹感到形勢緊迫，隻有收複流求，然後才可回師中原，與鞑靼人決以死戰。于是他立刻作出了進軍收複流求的決策。為了順利收複流求，李壹進行了充分、周密的準備：不斷派細作偵察流求情況，秘密搜集情報，勘測航路，了解荷蘭軍隊兵力配備、設防等情況。籌備糧饷，擴充軍隊，總兵力達兩餘萬人。
修造戰船，加緊訓練。正德二年二月，李壹在基本完成戰前準備工作後，遂從上海移師金門，請王璿及部分将領留守廈門、金門，以防荷蘭人乘虛襲取；自率七艘戰艦進攻流求。
進攻流求的艦隊分為兩個梯隊：李壹親率第一梯隊先期出發，共有戰艦四艘，部隊八千人；第二梯隊由秦勇等指揮，共有戰艦三艘，部隊一萬二千人。流求本島地形東高西低，人口會聚西部，以
“澎湖為門戶，鹿角為咽喉”。李壹根據敵情地形，确定如下作戰方針：首先收複澎湖，以之為前進基地，然後乘漲潮之機，通過鹿耳門港，實施登陸，切斷流求城、赤嵌樓兩地荷軍聯系，分别予以圍殲，然後收複流求全島。
荷蘭人為了阻止李壹收複流求，也進行了一系列戰争準備：增加兵力，到戰前，荷蘭侵略軍在流求的總兵力約三千人，戰艦“赫客托利”、“斯弗蘭”和“蓋因克”、“馬利亞”等以及小艇多艘。修城築堡，在流求南海岸修建了一些堅固的城堡和炮台。其中的流求城和赤嵌樓（今台南市西北的鎮北坊），是荷蘭侵略軍用主要力量防守的兩個城堡。儲備物資，實行封禁。規定禁止任何中國人進入赤嵌樓要塞，禁止漁民下海捕魚，不準商船與大陸貿易，禁止與大陸通信，以防走漏消息等等。搜集情報，通過各種渠道，采取各種方式偵察鄭軍的動向。調整兵力部署，将其兵力主要配置在兩個方向上：一是流求城及其附近的小島和海面、江面，兵力約一千八百人，艦船多艘，由荷軍頭目範博梅爾親率；二是在赤嵌樓駐兵五百多人，由裡傑卡爾率領；其他港口和城堡約有四、五百人守衛。在此之前，鹿耳門港已用沉船堵塞航道。此港水淺礁多，不便通行，沒有派兵防守。範博梅爾的意圖是，依恃台灣城炮台的火力，居高臨下，封鎖海面，另派甲闆船防守大港海口，阻止明軍登陸。
正德二年三月初五，李壹在金門舉行隆重的誓師儀式。二十三日中午，李壹親率第一梯隊自金門料羅灣出發，浩浩蕩蕩向東南挺進。次日清晨，舟師抵達澎湖，因荷軍兵力薄弱，很快予以占領。三日後，明軍繼續東征，進至柑桔嶼海面時，遭風雨所阻，被迫折回。三十日，李壹留下3000兵力駐守澎湖，率領艦隊，冒着暴風雨橫渡海峽，于四月初二日拂曉航抵鹿耳門港外。由鹿耳門外海進港有兩條航路：一條是南航道，口寬水深，但有敵艦防守，陸上流求城又置重炮瞰制航道，不易通過。另一條是北航道即鹿耳門航道，門闊僅裡許，水中沙石淤淺，艦船觸之立碎，僅一線可容三舟并進，水路長數十裡，橫渡可至赤嵌樓。由于航道水淺，荷蘭侵略者事先又用破船堵塞，因而隻有漲潮時才能通過，李壹決定由北航道突入。四月初一中午，海潮大漲，李壹乘機率隊進發，大小戰艦順利通過鹿耳門，進入内海，将艦船分布在台江之中。流求城上的荷軍以為明軍船隊一定會從正面進攻，所以隻在南航道岸上準備了大炮。李壹偏偏從鹿耳門開進台江，避開了敵人的火力。荷蘭軍隊對明軍這種出乎意料的行動驚慌失措，來不及調整大炮，隻好倉促出動夾闆船到海面阻擊，明軍水師沖過荷軍防線，先在赤嵌樓以北的禾寮港登陸，接着在鹿耳門方向登陸成功。流求人民見明軍到達，争先恐後前來接應，明軍很快站穩腳跟。
明軍順利登陸後，荷蘭人的要塞赤嵌樓、流求城及僅有的幾艘戰艦，便暴露在鄭軍面前，處于分隔被圍狀态。但荷蘭侵略軍妄圖憑借船堅炮利和城堡堅固，從水陸分兵，乘明軍立足未穩，實施反擊。海面上，荷蘭侵略軍以四艘艦船阻擊明軍，鄭成功以四艘戰船把荷艦包圍起來，雙方展開激烈炮戰。明軍戰艦裝備遠遠強于荷軍，水兵們英勇頑強。結果，擊沉敵主力艦一艘，炸毀甲闆船一艘，其餘漏網逃走。在陸上，荷蘭艦長桑丘率領240名士兵向明軍反擊。明将秦勇率40人，全殲該股來犯之敵。這些人至死也沒弄明白，明軍的火器什麼時侯變得那麼厲害。
荷蘭侵略軍海陸兩戰失敗後，仍企圖固守赤嵌樓、流求城這兩座孤立的城堡。李壹調火炮，猛轟赤嵌樓。一柱香後攻占赤嵌樓台。四月初八，李壹除留一部兵力掃清其他地方的殘敵外，親自督師圍攻流求城。
流求城城高牆厚，守備完善，城四隅向外突出，置炮30尊；南北各置巨炮10尊。荷軍火炮密集，射程遠，封鎖了周圍每條道路，所以無論從哪一方面接近，都會受到堡上炮火的轟擊。李壹占領赤嵌樓後，即組織進攻流求城。他采取正面進攻，水陸配合的戰法。四月初四，派兵一部從左翼側逼近流求城，擊敗迎擊的荷軍。四月初七，又指揮将士渡海從南端進攻流求。這時，困守在城内的侵略軍隻有800多人，退據堡壘繼續頑抗。李李壹一面積極準備攻城，一面寫信谕令範博梅爾投降，範博梅爾不理。李壹即調集280門大炮運入市區，向流求城一頓猛轟，摧毀流求城大部城牆，擊傷許多荷軍。範博梅爾被炮彈擊中，不治身亡。至此荷蘭放棄抵抗，宣布投降。